Il dato clinico, la raccolta tramite sistemi avanzati di selezione e la gestione ottimale per un utilizzo efficiente nello sviluppo dello studio clinico. Operazioni ancora in fase evolutiva, che si trovano a dover affrontare ostacoli di carattere organizzativo e burocratico, tanto da aver spinto AFI – Associazione Farmaceutici Industria a mettere il tema al centro del terzo degli appuntamenti “Webinar sulla sperimentazione clinica – Realizzare e gestire uno studio clinico: un percorso ad ostacoli”, che si è svolto interamente online lo scorso 6 ottobre.
Massimo Beccaria, Vice-President di AdvicePharma, Co-founder e CEO di daVinci Digital Therapeutics, Co-founder e CEO di Alfa Technologies International Inc. e Luca Contili, Data Manager AdvicePharma, nell’intervento dal titolo “Data Management – Come implementare e gestire la qualità del dato”, hanno analizzato i diversi passaggi legati all’analisi del dato: un percorso piramidale che parte dalla “stesura del protocollo”, passando per la “raccolta” e il “monitoraggio” dei dati clinici, fino ad arrivare alla “analisi statistica”.
Il protocollo, punto di partenza fondamentale
Il protocollo si configura come la base per assicurare la qualità del dato clinico. Per delineare un protocollo efficiente il primo passaggio è la definizione dei documenti necessari: il protocollo, infatti, deve riportate tutte le linee guida e deve delineare tutti i passaggi dello studio, con una disclosure coerente e priva di ambiguità. La eCRF (electronic Case Report Form), deve dunque contenere tutte le variabili richieste, da usare nel caso non ci fosse l’EDC (Electronic Data Capture system) la Annotated CRF, deve poi contendere tutte le codifiche delle variabili da usare per l’analisi (metadati).
Una volta individuati i documenti necessari per la definizione del protocollo entra in gioco la strategia di disegno, che deve rispettare alcune caratteristiche:
- Privacy by Design: strutturare la eCRF per evitare di infrangere la privacy del paziente;
- Flow Chart: seguire il flusso riportato nella flow chart del protocollo;
- Campi descrittivi: ridotti al minimo;
- Codifica delle variabili: utilizzare variabili standard (CDASH, interni);
- Divisione delle pagine: raggruppare le variabili per aree semantiche.
Le procedure dovranno poi rispettare gli standard dettati dalle linee guida internazionali (Good clinical practice), da quelle aziendali e da quelle personali: il buon senso.
La raccolta del dato clinico
Una volta definita la base della piramide entra in gioco il secondo passaggio: la raccolta del dato clinico, che deve svolgersi con una eCRF in linea con il protocollo stesso. Quando questo non avviene si va incontro a una serie di problemi che possono essere riassunti principalmente in:
- raccolta dei dati ridondanti (anche se raccolto in maniera scorretta il dato deve essere comunque analizzato);
- mancata raccolta di dati fondamentali;
- e struttura eCRF che non segue il flow chart del protocollo.
Per la fase “raccolta” è opportuno fare riferimento al framework “ALCOA” introdotto all’inizio degli anni ’90 dalla FDA (Food and Drug Administration) Usa, che definisce un insieme di principi a salvaguardia dell’integrità dei dati che devono essere: Attribuibili, Leggibili, Contemporanei, Originali e Accurati. Negli anni il quadro di riferimento si è arricchito di altri principi, per cui i dati devono essere anche Completi, Coerenti, Duraturi e Disponibili per il loro intero Ciclo di Vita, e ALCOA si è esteso ad ALCOA(+).
Come anticipato, il problema dei dati ridondanti potrebbe portare alla elaborazione di dati non corretti, o alla possibilità che quelli importanti vengano scartati (GIGO, ossia Garbace In, Garbage Out).
Per implementare la raccolta occorre dunque dotarsi di tecnologie evolute, come software validati e user friendly, e di un helpdesk tecnico. Al contempo occorre implementare i controlli lungo due direttrici: i controlli front end a video tramite Investigators Study Coordinators; e i Controlli backend su dataset, tramite Data Manager Statistici.
Il fattore uomo
Il rischio, certo, è sempre dietro l’angolo, e nella definizione dei vari passaggi, occorre tener sempre a mente il “fattore uomo”: la variabile imprevedibile della ricerca clinica. A questo proposito è importante dettagliare il più possibile le finalità della ricerca ai pazienti, che devono essere arruolati con Consensi Informati “personali”. Per qualsiasi comunicazione occorre avere i contatti di un parente prossimo o di un congiunto e inserire nome e cognome nella descrizione dell’evento avverso.
Lo sviluppo di eCRF per la raccolta e il monitoraggio del dato clinico si configura come lo snodo centrale del percorso “a ostacoli” verso la realizzazione e gestione dello studio clinico. Tali sistemi sono infatti in grado di interfacciarsi con device, sistemi di intelligenza artificiale (AI) e altri database.
Dalle recenti evidenze si possono anche individuare i pro e i contro dell’utilizzo di App nei trial clinici: da un lato, infatti, si registra una quantità e qualità dei dati superiore, una riduzione del tempo e dei costi e lo sviluppo di quello che potremmo definire come “paziente-centrismo”. All’opposto, persiste una sorta di “resistenza tecnologica” all’utilizzo di questi processi e un notevole ritardo delle istituzioni nell’adeguamento (amministrativo e/o normativo) alle nuove tecnologie di raccolta e gestione del dato clinico.
L’esempio di LuCApp e HIBAD
Due esempi positivi in questo panorama sono rappresentati da LuCApp e HIBAD. LuCApp (Lung Cancer App) l’applicazione mobile sviluppata da ricercatori e medici per promuovere il monitoraggio e la gestione in tempo reale dei sintomi dei pazienti affetti da neoplasia polmonare è un studio condotto e sponsorizzato dall’Università Bocconi di Milano. AdvicePharma in qualità di Contract Research Organization (CRO) dello studio, e in collaborazione con l’Università Bocconi, ha realizzato la app per la gestione del paziente, la tecnologia alla base dello studio e quella di raccolta dati attraverso la tecnologia proprietaria di gestione dati ICE (Integrated Clinical Trial Environment). Al momento sono 120 i pazienti adulti a cui è stata diagnosticata una neoplasia polmonare che la utilizzano.
HIBAD è un progetto realizzato da AdvicePharma, in collaborazione con BioRep Srl, società del Gruppo Sapio, che prevede la costruzione di un sistema integrato di raccolta di campioni biologici e dati clinici per la ricerca biomedica, supportato da servizi biotecnologici e digitali ai massimi livelli di qualità. L’obiettivo è la creazione di una piattaforma di archiviazione informatica e interrogazione dei database clinici in dotazione alla nuova biobanca che andrà a integrarsi con le strutture per la ricerca dello Human Technopole (ex sede Expo 2015). Anche in questo caso i vantaggi sono evidenti: possibilità di mettere i dati in comune; Big Data senza data cleaning; possibilità di implementare routine di AI che analizzano i dati in maniera efficiente; possibilità di fare scoperte dirimenti e possibilità di avere una governance del dato.
L’evoluzione della ricerca con il dato al centro
Emerge da questa analisi come i dati saranno sempre più gestiti da machine (app, wearable, sequenziamento del genoma umano). Di conseguenza la gestione di un trial diventerà più immediata e semplice per operatori quali medico e paziente, ma sempre più complessa per gli attori impegnati nella “gestione” del dato (CRO, gestori dei servizi ai pazienti). Le tecnologie si stanno evolvendo verso sistemi di aggregazione unici e potenzialmente utilizzabili per soddisfare domande scientifiche sempre più vaste, ma nei prossimi anni dovranno cambiare i sistemi organizzativi e culturali per consentire questa evoluzione.
In definitiva la qualità del dato si configura come direttamente proporzionale a una pianificazione corretta del progetto e alla sua gestione “continua”. Tale gestione deve tener conto del rischio del CT (clinical trial), ma anche dell’individuazione di un corretto budget (pena un rischio elevato). Utilizzare nuove tecnologie migliora accuratezza, qualità e quantità del dato ma nulla sostituisce il buon senso e la passione.
